Het chronisch vermoeidheidssyndroom
(CVS): een biologische benadering
P. Englebienne en K. De Meirleir 2002
Inleiding
CVS verschilt van chronische vermoeidheid door het voorkomen, naast vermoeidheid, van andere klachten zoals hoofdpijn, spier- en gewrichtspijn en gezwollen lymfeklieren maar ook door de ernst en duur van de symptomen. CVS kan erg variëren. Sommige patiënten belanden in een rolstoel of zijn bedlegerig; de sociale, economische en maatschappelijke implicaties kunnen dan ook zeer zwaar zijn.
Om de diagnose te stellen, worden alle andere mogelijkheden uitgesloten. De symptomen waarop men zich baseert komen ook voor bij verschillende andere aandoeningen zoals bij depressieve stoornissen. Het is dus van belang biologische markers te vinden die de differentiaaldiagnose tussen CVS en bijvoorbeeld depressieve stoornissen, vastleggen.
Definitie CVS
In totaal werden over de jaren vijf definities voor CVS ontwikkeld, elk met hun eigen specifieke kenmerken. De twee meest verspreide en meest gebruikte definities werden ontwikkeld in de ‘Centers for Disease Control and Prevention (CDC)’ In Atlanta (USA); de eerste in 1988 (Holmes et al., 1988), een tweede in 1994 (Fukuda et al., 1994). In tabel 1 staan de CDC criteria van 1994 beschreven. Deze onderzoeksdefinities hadden als belangrijkste doel een gelijke groep te onderscheiden waarop men wetenschappelijk onderzoek kon doen.
Tabel 1 : Criteria van CVS naar Fukuda et al (1994)
1. Chronische vermoeidheid wordt hier gedefinieerd als een zelfgerapporteerde, klinisch geëvalueerde en lichamelijk onverklaarbare aanhoudende of terugkerende chronische vermoeidheid die meer dan zes maanden aanwezig is en die niet het resultaat is van voortdurende inspanning, een nieuw of duidelijk begin heeft, niet aanzienlijk verbeterd door rust en heeft geleid tot een sterke afname van vroegere niveaus van beroepsmatig, sociaal of persoonlijk functioneren.
2. De chronische vermoeidheid wordt gekarakteriseerd door minstens 4 van de volgende symptomen:
– zelfgerapporteerde beperkingen in korte termijn geheugen- of concentratieproblemen;
– keelpijn;
– gevoelige hals- of okselklieren;
– spierpijn;
– gewrichtspijn zonder zwelling of roodheid;
– hoofdpijn van verschillende types, patronen of ernst;
– niet herstellende slaap;
– algemene malaiseklachten na een inspanning, die langer dan 24 uur aanhouden.
Er zijn duidelijke verschillen tussen de definities. Als gevolg verschilt de prevalentie ook aanzienlijk naargelang de gebruikte criteria. De onderzoekscriteria zijn gericht op klachten en wetenschappelijk onderzoek wat direct ook de problemen van de definities aanduidt. Recent werden nieuwe criteria voorgesteld, de zogenaamde Canadese criteria die zich specifiek richten op klinisch werk, dus op artsen en andere medische hulpverleners. Deze laatste ontwikkelde criteria zijn niet gericht op onderzoek.
Ontstaansmechanismen
In de loop der jaren werd veel onderzoek gedaan naar de oorzakelijke verbanden tussen infecties en CVS. De studies gaven verschillende resultaten alhoewel sommige hypothesen werden weerhouden.
Uit onderzoek blijkt de kans op een nieuwe infectie, verantwoordelijk voor het ontstaan van CVS, zeer onwaarschijnlijk en gaat het eerder om een reactivatie.
Het niet kunnen aantonen van een virale infectie betekent niet noodzakelijk dat er geen infectie is geweest. Levy stelde het ‘hit and run’-effect voor waarbij een virus het lichaam besmet, immuunabnormaliteiten veroorzaakt en dan geëlimineerd wordt waarbij de abnormaliteiten aanwezig blijven. Andere hypothesen stellen dat bacteriële infecties zoals Brucella en Chlamydia pneumoniae belangrijk kunnen zijn. Ook Mycoplasma-infecties worden vaak gevonden. Ongeveer 60% van de CVS-patiënten blijkt geïnfecteerd met minstens één van deze opportunistische infecties.
In een bepaalde studie bleek dat 72% van de patiënten een infectie rapporteren bij het begin van hun CVS-symptomen en dit resultaat wordt bevestigd door andere wetenschappers. Bovendien toonden De Becker et al. (2002) aan dat de combinatie tussen een infectieuze factor en niet-infectieuze factor meestal het begin kenmerkt.
Andere resultaten leidde tot de hypothese dat een langdurige stresstoestand veranderingen kan teweegbrengen in het stress-systeem van het lichaam (o.a. verhoogde cortisol) wat op zijn beurt ook immunologische gevolgen heeft. In deze toestand is men meer vatbaar voor infecties.
Als men de wetenschappelijk literatuur bekijkt zijn is een zwak immuunsysteem [slecht verdedigingsmechanismen in de cellen en verhoogde immuunactiviteit] het meest consistent gerapporteerd bij CVS-patiënten. Bovendien is er een verhoogde kans op een allergie met een langdurige onevenwicht in het immuunsysteem.
Biologische markers
Reeds lange tijd werd gezocht naar biologische of objectieve kenmerken van CVS. Er werden een aantal biologische afwijkingen gevonden die niet aanwezig waren bij de controlegroepen. Toch waren geen van deze abnormaliteiten echt specifiek. Nochtans is het van groot belang dat eventuele biologische merkers worden gevonden aangezien ze de (h)erkenning bevorderen en ook de diagnosestelling.
In 1997 werd aan de universiteit van Philadelphia (USA) een abnormale vorm van een bepaald eiwit (RNase L) gevonden. Deze resultaten werden bevestigd aan de Vrije Universiteit Brussel. Tot op heden is dit de enige effectieve, snel uitvoerbare test die beschikbaar is ter ondersteuning van de diagnose van CVS.
Ribonuclease L (RNase L) is één van de sleutelenzymes die geïnduceerd worden door interferon. Interferon is een alarmsignaal dat afgaat bij een aanval van o.a. bacteriën en virussen. Het RNase L eiwit heeft normaal gesproken een moleculair gewicht van 83 kDa. Eens geactiveerd gedraagt RNase L zich als een schaar om aanvallers te vernietigen (en zo de infectie te stoppen) en op hetzelfde moment zet het de geïnfecteerde cel aan tot spontane celdood (apoptose). Hierdoor wordt de infectie bestreden en geneest de persoon.
In de immuuncellen van de CVS patiënten wordt het RNase L gesplitst door proteasen. Proteasen zijn afbrekers en behoren normaal gesproken bij de normale afbraakprocessen in het lichaam. Eens gesplitst ontstaat er een lagere gewichtsvorm van RNase L (LMW) maar deze vorm bezit echter onvoldoende goed werkende functies met als gevolg verhoging in het knippen van aanvallers (virussen en bacteriën). Bovendien zullen sommige van de LMW RNase L fragmenten zich binden aan verkeerde poorten en zo de channelopathy veroorzaken (Figuur 3). Normaal gesproken worden die poorten door andere stoffen bezet en verloopt alles in het lichaam zoals het hoort. Door het bezetten van de verkeerde poorten, kunnen een aantal lichaamsfuncties niet meer correct verlopen.
De voorgaande bevindingen hebben geleid tot een coherente theorie die wordt gepresenteerd in het boek ‘Chronic Fatigue Syndrome: a biological approach’ door P. Englebienne en K. De Meirleir (2002). De theorie maakt in de eerste plaats een onderscheid tussen voorbeschikkende, uitlokkende en onderhoudende factoren zoals ook al gesuggereerd door andere onderzoekers en wetenschappers. Dit deel zal zich toespitsen op het biologisch deel van de theorie zoals beschreven in het boek.
De voorgestelde immuniteitsveranderingen kunnen veroorzaakt worden door ten minste 7 uitlokkende factoren:
Stress in de lichaamscellen kan veroorzaakt worden door bloedtransfusies of langdurige blootstelling aan stralingen zoals ons team meermaals klinisch heeft vastgesteld.
Verschillende toxinen zoals zware metalen, organofosfaten en PCP kunnen immuundysfuncties veroorzaken.
Sommige acute virale infecties veroorzaken een zwakke immuniteit voor langere tijd. Dit geeft de mogelijkheid aan opportunistische infecties om (her) op te flakkeren.
Langdurige fysieke of mentale stress heeft een negatieve impact op de immuniteit.
Zwangerschap en fysiologisch/ pathologische situaties waarbij hoge oestrogenen niveaus aanwezig zijn, brengt de immuniteit in onevenwicht. Dit onevenwicht zorgt voor een verhoogde kans op allergieën. Lage niveau’s oestrogeen verbeteren de immuniteit terwijl hogere dosissen (zoals gevonden tijdens een zwangerschap) de immuniteit onder druk zet.
Infecties die moeilijk verdwijnen en dus langdurig het lichaam bezetten veroorzaken dezelfde verschuiving van de immuniteit balans.
Een allergische persoon heeft meer kans om opportunistische infecties binnen te krijgen.
Al deze uitlokkende factoren veroorzaken immunologische veranderingen zoals steeds terugkerende virale activiteit, activatie van de defensiemechanismen en abnormaliteiten die fluctueren in de tijd. De verhoogde activiteit van het RNase L systeem is een indicatie voor een slechtere algemene gezondheidstoestand.
De steeds terugkerende virale activiteit is waarschijnlijk verantwoordelijk voor de griep-achtige symptomen en de gevoelige lymfeklieren. Tezelfdertijd maken zwakke aanvallers het RNase L systeem kwetsbaar en veroorzaken ook een vermindering in RLI. Dit RLI is de “uit”-knop van het defensiesysteem in het lichaam. Dit heeft als gevolg dat het RNase L systeem in een hogere versnelling gaat waardoor er meer poorten bezet worden door de verkeerde stoffen (channelopathy). Deze channelopathy is klinisch belangrijk want het kan verschillende symptomen, verklaren zoals nachtzweten en verlaging van de pijndrempel.
Deze channelopathy veroorzaakt op zijn beurt natuurlijk een aantal veranderingen in het lichaam die leiden tot spierzwakte, centrale vermoeidheid en slaapproblemen.
Door de vermindering van de “uit”-knop (RLI) en verhoogde RNase L-activiteit worden een aantal andere processen vertraagd zoals de eiwitsynthese waardoor men traag recupereert na een inspanning.
Uiteindelijk kom je in een vicieuze cirkel terecht waarbij niet alleen de defensie ontregelt is maar ook andere lichaamsprocessen aangetast worden.
De visie van het team onder leiding van Prof. Dr. K. De Meirleir bestaat natuurlijk uit meer dan alleen de bovenvermelde biologische theorie. Zoals uit onderzoek van andere wetenschappers blijkt, vinden ook wij de achtergrond van de patiënt belangrijk. Voortbeschikkende factoren worden dan ook in rekening gebracht. Deze factoren kunnen genetisch van aard zijn, maar ook uit mentale uitdagingen bestaan. Bij langdurige mentale uitdagingen valt het evenwicht tussen draagkracht en draaglast uit balans. Allerlei factoren kunnen daarbij een rol spelen zoals perfectionisme, werkomstandigheden, privéproblemen en/ of ingrijpende levensgebeurtenissen.
Als samenvatting kan men de theorie als volgt beschrijven:
Voortbeschikkende factoren leiden tot kwetsbaarheid van lichaam op stress. Wanneer in de kwetsbare toestand uitlokkende factoren en dus extra stress wordt toegevoegd, kan het lichaam zijn veerkrachtigheid verliezen en CVS ontwikkelen. Dit leidt tot een aantal biologische veranderingen zoals uitgebreid beschreven in het boek van P. Englebienne en K. De Meirleir. Als volhardende factoren beschouwen we de opportunistische infectie en in de tweede plaats mogelijke psychologische fenomenen zoals ziektewinst.
Elke Van Hoof
Doctor in de Psychologische Wetenschappen
Vrije Universiteit Brussel
P. Englebienne en K. De Meirleir 2002
Inleiding
CVS verschilt van chronische vermoeidheid door het voorkomen, naast vermoeidheid, van andere klachten zoals hoofdpijn, spier- en gewrichtspijn en gezwollen lymfeklieren maar ook door de ernst en duur van de symptomen. CVS kan erg variëren. Sommige patiënten belanden in een rolstoel of zijn bedlegerig; de sociale, economische en maatschappelijke implicaties kunnen dan ook zeer zwaar zijn.
Om de diagnose te stellen, worden alle andere mogelijkheden uitgesloten. De symptomen waarop men zich baseert komen ook voor bij verschillende andere aandoeningen zoals bij depressieve stoornissen. Het is dus van belang biologische markers te vinden die de differentiaaldiagnose tussen CVS en bijvoorbeeld depressieve stoornissen, vastleggen.
Definitie CVS
In totaal werden over de jaren vijf definities voor CVS ontwikkeld, elk met hun eigen specifieke kenmerken. De twee meest verspreide en meest gebruikte definities werden ontwikkeld in de ‘Centers for Disease Control and Prevention (CDC)’ In Atlanta (USA); de eerste in 1988 (Holmes et al., 1988), een tweede in 1994 (Fukuda et al., 1994). In tabel 1 staan de CDC criteria van 1994 beschreven. Deze onderzoeksdefinities hadden als belangrijkste doel een gelijke groep te onderscheiden waarop men wetenschappelijk onderzoek kon doen.
Tabel 1 : Criteria van CVS naar Fukuda et al (1994)
1. Chronische vermoeidheid wordt hier gedefinieerd als een zelfgerapporteerde, klinisch geëvalueerde en lichamelijk onverklaarbare aanhoudende of terugkerende chronische vermoeidheid die meer dan zes maanden aanwezig is en die niet het resultaat is van voortdurende inspanning, een nieuw of duidelijk begin heeft, niet aanzienlijk verbeterd door rust en heeft geleid tot een sterke afname van vroegere niveaus van beroepsmatig, sociaal of persoonlijk functioneren.
2. De chronische vermoeidheid wordt gekarakteriseerd door minstens 4 van de volgende symptomen:
– zelfgerapporteerde beperkingen in korte termijn geheugen- of concentratieproblemen;
– keelpijn;
– gevoelige hals- of okselklieren;
– spierpijn;
– gewrichtspijn zonder zwelling of roodheid;
– hoofdpijn van verschillende types, patronen of ernst;
– niet herstellende slaap;
– algemene malaiseklachten na een inspanning, die langer dan 24 uur aanhouden.
Er zijn duidelijke verschillen tussen de definities. Als gevolg verschilt de prevalentie ook aanzienlijk naargelang de gebruikte criteria. De onderzoekscriteria zijn gericht op klachten en wetenschappelijk onderzoek wat direct ook de problemen van de definities aanduidt. Recent werden nieuwe criteria voorgesteld, de zogenaamde Canadese criteria die zich specifiek richten op klinisch werk, dus op artsen en andere medische hulpverleners. Deze laatste ontwikkelde criteria zijn niet gericht op onderzoek.
Ontstaansmechanismen
In de loop der jaren werd veel onderzoek gedaan naar de oorzakelijke verbanden tussen infecties en CVS. De studies gaven verschillende resultaten alhoewel sommige hypothesen werden weerhouden.
Uit onderzoek blijkt de kans op een nieuwe infectie, verantwoordelijk voor het ontstaan van CVS, zeer onwaarschijnlijk en gaat het eerder om een reactivatie.
Het niet kunnen aantonen van een virale infectie betekent niet noodzakelijk dat er geen infectie is geweest. Levy stelde het ‘hit and run’-effect voor waarbij een virus het lichaam besmet, immuunabnormaliteiten veroorzaakt en dan geëlimineerd wordt waarbij de abnormaliteiten aanwezig blijven. Andere hypothesen stellen dat bacteriële infecties zoals Brucella en Chlamydia pneumoniae belangrijk kunnen zijn. Ook Mycoplasma-infecties worden vaak gevonden. Ongeveer 60% van de CVS-patiënten blijkt geïnfecteerd met minstens één van deze opportunistische infecties.
In een bepaalde studie bleek dat 72% van de patiënten een infectie rapporteren bij het begin van hun CVS-symptomen en dit resultaat wordt bevestigd door andere wetenschappers. Bovendien toonden De Becker et al. (2002) aan dat de combinatie tussen een infectieuze factor en niet-infectieuze factor meestal het begin kenmerkt.
Andere resultaten leidde tot de hypothese dat een langdurige stresstoestand veranderingen kan teweegbrengen in het stress-systeem van het lichaam (o.a. verhoogde cortisol) wat op zijn beurt ook immunologische gevolgen heeft. In deze toestand is men meer vatbaar voor infecties.
Als men de wetenschappelijk literatuur bekijkt zijn is een zwak immuunsysteem [slecht verdedigingsmechanismen in de cellen en verhoogde immuunactiviteit] het meest consistent gerapporteerd bij CVS-patiënten. Bovendien is er een verhoogde kans op een allergie met een langdurige onevenwicht in het immuunsysteem.
Biologische markers
Reeds lange tijd werd gezocht naar biologische of objectieve kenmerken van CVS. Er werden een aantal biologische afwijkingen gevonden die niet aanwezig waren bij de controlegroepen. Toch waren geen van deze abnormaliteiten echt specifiek. Nochtans is het van groot belang dat eventuele biologische merkers worden gevonden aangezien ze de (h)erkenning bevorderen en ook de diagnosestelling.
In 1997 werd aan de universiteit van Philadelphia (USA) een abnormale vorm van een bepaald eiwit (RNase L) gevonden. Deze resultaten werden bevestigd aan de Vrije Universiteit Brussel. Tot op heden is dit de enige effectieve, snel uitvoerbare test die beschikbaar is ter ondersteuning van de diagnose van CVS.
Ribonuclease L (RNase L) is één van de sleutelenzymes die geïnduceerd worden door interferon. Interferon is een alarmsignaal dat afgaat bij een aanval van o.a. bacteriën en virussen. Het RNase L eiwit heeft normaal gesproken een moleculair gewicht van 83 kDa. Eens geactiveerd gedraagt RNase L zich als een schaar om aanvallers te vernietigen (en zo de infectie te stoppen) en op hetzelfde moment zet het de geïnfecteerde cel aan tot spontane celdood (apoptose). Hierdoor wordt de infectie bestreden en geneest de persoon.
In de immuuncellen van de CVS patiënten wordt het RNase L gesplitst door proteasen. Proteasen zijn afbrekers en behoren normaal gesproken bij de normale afbraakprocessen in het lichaam. Eens gesplitst ontstaat er een lagere gewichtsvorm van RNase L (LMW) maar deze vorm bezit echter onvoldoende goed werkende functies met als gevolg verhoging in het knippen van aanvallers (virussen en bacteriën). Bovendien zullen sommige van de LMW RNase L fragmenten zich binden aan verkeerde poorten en zo de channelopathy veroorzaken (Figuur 3). Normaal gesproken worden die poorten door andere stoffen bezet en verloopt alles in het lichaam zoals het hoort. Door het bezetten van de verkeerde poorten, kunnen een aantal lichaamsfuncties niet meer correct verlopen.
De voorgaande bevindingen hebben geleid tot een coherente theorie die wordt gepresenteerd in het boek ‘Chronic Fatigue Syndrome: a biological approach’ door P. Englebienne en K. De Meirleir (2002). De theorie maakt in de eerste plaats een onderscheid tussen voorbeschikkende, uitlokkende en onderhoudende factoren zoals ook al gesuggereerd door andere onderzoekers en wetenschappers. Dit deel zal zich toespitsen op het biologisch deel van de theorie zoals beschreven in het boek.
De voorgestelde immuniteitsveranderingen kunnen veroorzaakt worden door ten minste 7 uitlokkende factoren:
Stress in de lichaamscellen kan veroorzaakt worden door bloedtransfusies of langdurige blootstelling aan stralingen zoals ons team meermaals klinisch heeft vastgesteld.
Verschillende toxinen zoals zware metalen, organofosfaten en PCP kunnen immuundysfuncties veroorzaken.
Sommige acute virale infecties veroorzaken een zwakke immuniteit voor langere tijd. Dit geeft de mogelijkheid aan opportunistische infecties om (her) op te flakkeren.
Langdurige fysieke of mentale stress heeft een negatieve impact op de immuniteit.
Zwangerschap en fysiologisch/ pathologische situaties waarbij hoge oestrogenen niveaus aanwezig zijn, brengt de immuniteit in onevenwicht. Dit onevenwicht zorgt voor een verhoogde kans op allergieën. Lage niveau’s oestrogeen verbeteren de immuniteit terwijl hogere dosissen (zoals gevonden tijdens een zwangerschap) de immuniteit onder druk zet.
Infecties die moeilijk verdwijnen en dus langdurig het lichaam bezetten veroorzaken dezelfde verschuiving van de immuniteit balans.
Een allergische persoon heeft meer kans om opportunistische infecties binnen te krijgen.
Al deze uitlokkende factoren veroorzaken immunologische veranderingen zoals steeds terugkerende virale activiteit, activatie van de defensiemechanismen en abnormaliteiten die fluctueren in de tijd. De verhoogde activiteit van het RNase L systeem is een indicatie voor een slechtere algemene gezondheidstoestand.
De steeds terugkerende virale activiteit is waarschijnlijk verantwoordelijk voor de griep-achtige symptomen en de gevoelige lymfeklieren. Tezelfdertijd maken zwakke aanvallers het RNase L systeem kwetsbaar en veroorzaken ook een vermindering in RLI. Dit RLI is de “uit”-knop van het defensiesysteem in het lichaam. Dit heeft als gevolg dat het RNase L systeem in een hogere versnelling gaat waardoor er meer poorten bezet worden door de verkeerde stoffen (channelopathy). Deze channelopathy is klinisch belangrijk want het kan verschillende symptomen, verklaren zoals nachtzweten en verlaging van de pijndrempel.
Deze channelopathy veroorzaakt op zijn beurt natuurlijk een aantal veranderingen in het lichaam die leiden tot spierzwakte, centrale vermoeidheid en slaapproblemen.
Door de vermindering van de “uit”-knop (RLI) en verhoogde RNase L-activiteit worden een aantal andere processen vertraagd zoals de eiwitsynthese waardoor men traag recupereert na een inspanning.
Uiteindelijk kom je in een vicieuze cirkel terecht waarbij niet alleen de defensie ontregelt is maar ook andere lichaamsprocessen aangetast worden.
De visie van het team onder leiding van Prof. Dr. K. De Meirleir bestaat natuurlijk uit meer dan alleen de bovenvermelde biologische theorie. Zoals uit onderzoek van andere wetenschappers blijkt, vinden ook wij de achtergrond van de patiënt belangrijk. Voortbeschikkende factoren worden dan ook in rekening gebracht. Deze factoren kunnen genetisch van aard zijn, maar ook uit mentale uitdagingen bestaan. Bij langdurige mentale uitdagingen valt het evenwicht tussen draagkracht en draaglast uit balans. Allerlei factoren kunnen daarbij een rol spelen zoals perfectionisme, werkomstandigheden, privéproblemen en/ of ingrijpende levensgebeurtenissen.
Als samenvatting kan men de theorie als volgt beschrijven:
Voortbeschikkende factoren leiden tot kwetsbaarheid van lichaam op stress. Wanneer in de kwetsbare toestand uitlokkende factoren en dus extra stress wordt toegevoegd, kan het lichaam zijn veerkrachtigheid verliezen en CVS ontwikkelen. Dit leidt tot een aantal biologische veranderingen zoals uitgebreid beschreven in het boek van P. Englebienne en K. De Meirleir. Als volhardende factoren beschouwen we de opportunistische infectie en in de tweede plaats mogelijke psychologische fenomenen zoals ziektewinst.
Elke Van Hoof
Doctor in de Psychologische Wetenschappen
Vrije Universiteit Brussel